Vorsicht, wenn Ihnen (zwar guten Glaubens, aber...: siehe weiter unten) Guanethidin anstelle von 3,4-Diaminopyridin, oder kombiniert mit 3,4-DAP verabreicht werden soll.

Ursache für die risikobehaftete Verordnung von Guanethidin könnte in der Praxis  die Fehlinformation im LEMS Kapitel von fünf auf einander folgenden Auflagen des nachfolgend genannten, allgemein und besonders zur Vorbereitung des Arztexamens empfohlenen Lehrwerks. Empfehlende Institutionen sind  u.a. Seminare, die Deutsche Gesellschaft für Neurologie und andere Fachgesellschaften, sogar die AOK – auch Ärztezeitung und Ärzteblatt.

Der Medikationsfehler findet sich unter „B 3.3 Lambert-Eaton-Syndrom“. In: Masuhr, Karl F. und Marianne Neumann: Duale Reihe Neurologie. Thieme Verlag Auflage 2 – 6.

Am 09. Jan. 2008 teilte mir Dr. Jochen Neuberger vom Thieme Verlag in Beantwortung meiner Mail vom 03. Jan. 2008  (siehe weiter unten) mit:

Sehr geehrte Frau Matthiessen,

vielen Dank für Ihre E-Mail vom 03.01.2008 an Herrn Fandrey, der sie an mich zur weiteren Bearbeitung weitergeleitet hat. 

Ihre Aufstellung der Bibliotheken mit Exemplaren der Dualen Reihe Neurologie ist sehr hilfreich. Wir werden nun eine ausreichende Zahl von Errata-Zetteln produzieren lassen und diese dann den Bibliotheken mit der Bitte um Einlage an den entsprechenden Stellen der jeweiligen Auflagen zuschicken. So sollte gewährleistet sein, dass jeder Nutzer dieser Bibliotheks-Exemplare die korrekte/aktuelle Therapie des LEMS nachlesen kann. 

Für eventuelle Rückfragen stehe ich Ihnen jederzeit gerne zur Verfügung.

Mit freundlichen Grüßen aus Stuttgart,

Jochen Neuberger

In einer Anschlussmail wies ich Dr. Neuberger vom Thieme Verlag auf einen weiteren Fehler in der 4. Auflage hin: „Aufgrund einer Antikörperreaktion gegen Kalziumkanäle ist die ACH-R-Freisetzung gestört.“  Es muss heißen: Aufgrund einer Antiköprperreaktion gegen spannungsabhängige Calciumkanäle (diagnosesichernd: AK gegen Typ P/Q) ist die Acetylcholin -Freisetzung gestört.  Diesen Fehler zu korrigieren, hält Dr. Neuberger vom Thieme Verlag nicht für erforderlich, mit der Begründung, in der nachfolgenden Auflage, tauche der Fehler nicht mehr auf. Und: „Üblicherweise werden auch bei Erscheinen einer Neuauflage sämtliche Altauflagen von den Bibliotheken aussortiert.“

Das ist eine Fehlinformation des Thieme Verlags: Weiß man es nicht besser, oder geht man davon aus, dass ich nicht mit der Arbeit in wiss. Bibliotheken vertraut bin? Schade! Die 4. Auflage steht in Bibliotheken für die Ausleihe zur Verfügung.

03. Januar 2008.
Meine Mail an den Thieme Verlag/per Mail-Anhang Nr. 1:
Ihr Schreiben vom 14. Aug. 2007
Schwerer Medikations-Fehler in Masuhr/Neumann Duale Reihe Neurologie Auflage 2 – 6: statt 3,4-DAP ist in den Auflagen 2-6 Guanethidin angegeben (Cave: Kontraindikation)

Sehr geehrter Herr Fandrey (oder Vertreter/in),

in Ihrem Schreiben vom 14. August 2007 (Briefwechsel s. weiter unten) sprechen Sie von einer „Aktualisierung“. Das ist unkorrekt, es handelt sich um die Korrektur eines schweren Fehlers.

Die Patientensicherheit ist nur unwesentlich verbessert, wenn Sie lediglich „allen zukünftig zur Auslieferung kommenden Büchern ein schriftliches ‚Erratum’“ beilegen. Zudem hat die Realisierung in Göttingen anscheinend Monate gedauert, bis ein loser Mini-Zettel mit dem Erratum-Text in Fachbuchhandlungen eintraf.

Im Mail-Anhang Nr. 2 habe ich die Universitätsbibliotheken aufgelistet, die Exemplare der fehlerhaften - LEMS-Patienten gefährdenden - Auflagen 2-6 in ihrem Bestand haben.

Bitte senden Sie an die Bibliotheken für alle Auflagen Erratum-Zettel (mit Vorrichtung) zum Einkleben) Bitte seien Sie so freundlich, mir diese erweiterte Maßnahme mit Zeitpunkt der Ausführung zu bestätigen.

Mit freundlichen Grüßen

Freya Matthiessen

Freya Matthiessen Mail an Thieme Verlag Stuttgart / Herrn Fandrey oder Vertreter/in vom 03. Januar 2008 / Mail-Anhang Nr. 2 – Seite 1 von 2:
Univ.-Bibliotheksbestand Duale Reihe Neurologie Auflage 2 – 6“

....

„In den o.g. Auflagen ist beim Lambert-Eaton-Syndrom fälschlicherweise „Guanethidin“ für die symptomatische Behandlung angegeben. Es muss heißen „3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP)“.“

„Ich bitte, an die Bibliotheken oben einen Erratum-Text  in erforderlicher Zahl zu senden.

Freya Matthiessen“

Masuhr, Karl F. und Marianne Neumann: Duale Reihe Neurologie. Thieme 1989, 2005 und 2007.

Freya Matthiessen 13. September 2007

Am 14. August 2007 teilte mir der Thieme Verlag mit:

„Sehr geehrte Frau Matthiessen,

wie versprochen, eine kurze Information zum Stand Ihres und unseres Anliegens.

Auf Grund Ihrer Stellungnahme ist in intensiver Abstimmung mit den Autoren und weiteren Fachberatern die Entscheidung gefallen, allen zukünftig zur Auslieferung kommenden Büchern ein schriftliches "Erratum" beizulegen, in dem die notwendige
Aktualisierung des Beitrages zu LEMS ausgeführt wird.

Für Ihre Anregung und damit die Unterstützung unserer Bemühungen, die Qualität unserer Produkte immer auf einem hohen Stand zu halten, darf ich mich noch einmal sehr herzlich bedanken.“

LEMS-betroffene Menschen sind mit dieser unzureichenden Maßnahme vorerst weiterhin gefährdet, falsch behandelt zu werden.

Erstens handelt es sich nicht um eine Aktualisierung, sondern um die Korrektur eines schweren Medikationsfehlers.

Zweitens ist dieser Fehler mindestens in den drei letzten Auflagen (von 1989 – 2007) verfestigt. Auflage zwei und drei habe ich noch nicht überprüft.

5., vollständig überarbeitete Auflage, DÄ 22/2005 und 6. Auflage 2007. Leserbrief.

Die Buchläden, die sich 2007 schon eingedeckt hatten, verkauften Exemplare ohne Korrektur-Beilage.

Alle vorangegangenen Auflagen werden natürlich weiterhin ohne Korrekturbeilage von den Universitäts-Bibliotheken ausgeliehen zudem stehen die älteren Ausgaben in vielen Regalen bei Studenten, Ärzten, im Antiquariat und und und. Fehlerhafte Seminarhandreichungen machen weiterhin die Runde.

Keine der sechs Auflagen hat im Kapitel LEMS je dem Stand der Wissenschaft entsprochen.

Auf meine Frage hin, mir doch bitte die Namen der Fachberater zu nennen, antwortet der Thieme-Verlag, ich möchte doch bitte Verständnis haben, dass der Verlag die Namen nicht nennt. Diese Berater scheinen nicht stolz auf ihre Arbeit zu sein: immerhin!

Sehr geehrte Leser/innen dieser Seite, bitte schreiben Sie mir, wie Sie das Verhalten des Verlags bewerten und welche weiteren Maßnahmen zur Durchsetzung der Patientensicherheit Sie vorschlagen.

Freya Matthiessen 03. August 2007

Vorsicht, wenn Ihnen (zwar guten Glaubens, aber: siehe weiter unten) Guanethidin anstelle von - bzw. kombiniert mit - 3,4-DAP verabreicht werden soll. Ursache für die Verordnung könnte die Fehlinformation im LEMS-Kapitel des nachfolgend genannten, ansonsten anscheinend wohl zu Recht in jedem Neurologie-Seminar empfohlenen Lehrwerks sein:

Masuhr, Karl F. und Marianne Neumann: Duale Reihe Neurologie 6. Auflage. Thieme 2007. ISBN 978-3-13-135946: B 3.3 S. 486: Lambert-Eaton-Syndrom.

Ich habe dem Thieme Verlag die Mängel im Hinblick auf LEMS mitgeteilt. 
Die Auslieferung des Lehrwerks wurde daraufhin vorerst gestoppt.

Meine Einwände (u.a.) gegen den Inhalt von Teil B 3.3: „Lambert-Eaton-Syndrom“:

Allein der Blick in den Literaturanhang und das Sachverzeichnis der „Neurologie / Duale Reihe“ würde auch dem nicht auf Paraneoplastische Syndrome spezialisierten Leser die (m. E. auf die Dauer gesehen) fahrlässige Behandlung des Themas „Lambert-Eaton Myasthenisches Syndrom (LEMS)“ verdeutlichen.

Seit der Erstausgabe 1989 ist der Stand der Wissenschaft unzulässig lückenhaft dargestellt. Mehrere (lt. Autoren und Verlag) „sorgfältige Überarbeitungen“ bis zur 6. (!) Ausgabe 2007 führten lediglich zur Hinzufügung eines schwerwiegenden Fehlers, der unkritisch übernommen, nicht nur Patienten gefährdet, sondern der auch geeignet ist, den Erfolg von Prüfungskandidaten zu mindern.

Ursächlich für die Muskelschwäche bei LEMS sind Antikörper, die sich gegen präsynaptische spannungsabhängige Calcium-Kanäle vom Typ P/Q (!) richten, mit der Folge, dass der Transmitter Acetylcholin in unzureichender Menge zur Verfügung steht. Die medikamentöse Blockierung von Kaliumkanälen verlängert die Öffnungszeit von Calciumkanälen, wodurch mehr Quanten pro Kanal und damit mehr Acetylcholin bereitgestellt werden. Im Vergleich mit anderen Kaliumkanalblockern wie Guanidin (UAW!) hat sich seit über 20 Jahren 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP) als überlegen erwiesen: „More than 85 % of patients have clinically significant benefit from 3,4-diaminopyridine...“ (Donald B. Sanders 2003). Eine gute Übersicht über die Literatur zu 3,4-DAP leistet Horst Koch in der ÖAZ 12/2004.

Obwohl LEMS zu 50 – 70 % paraneoplastisch auftritt – vorwiegend mit dem kleinzelligem Bronchialtumor (SCLC), assoziiert mit weiteren Malignitäten - zählt es in Lehr-, Nachschlag- und Notfall-Büchern allgemein nicht zu den (wörtlich:) „wichtigen“ Erkrankungen. Dafür ist die „Neurologie / Duale Reihe“ leider ein „gutes“ Beispiel.

Masuhr-Neumann erwähnen 3,4-DAP weder im Sachverzeichnis, noch unter „Downbeat Nystagmus“; und unter „Lambert-Eaton-Syndrom“ wird statt 3,4-DAP „Guanethidin“ genannt. Selbst in Fällen, wo neben der symptomatischen Behandlung der Muskelschwäche z.B. eine Hochdruckbehandlung erforderlich sein sollte, müsste meines Erachtens ein indikationsgerechteres Medikament als Guanethidin gewählt werden.
Zur symptomatischen Behandlung der Muskelschwäche eignet Guanethidin sich nicht, sondern verstärkt sie.

Falschdiagnosen - aus verschiedensten Gründen - sind bei LEMS bisher die Regel: „Der Zeitraum zwischen dem ersten Auftreten von Beschwerden und der Diagnose des LEMS betrug im Mittel 4,5 Jahre, wobei sich dieser Zeitrahmen zwischen 2 Monaten und 22 Jahren bewegte. Bei einem Drittel der Patienten (9/27) betrug diese Latenz mehr als fünf Jahre.“ (Dr. Hannah Pellkofer, LMU München).

Guanethidin z.B. bei V. a. LEMS als diagnostischen Test eingesetzt, führt zu einer Fehldiagnose, und es besteht die Gefahr einer iatrogenen myasthenen Krise. Wie würden Masuhr/Neumann diesen Zustand des Patienten wohl interpretieren?

„...it is probable that most patients with LEMS are undiagnosed.” (D. B. Sanders 2003)
D. h.: Die Mehrzahl der Patienten stirbt möglicherweise vor der Diagnose „LEMS“. Es ist besonders zynisch, wenn die Überlebenden, endlich anhand nicht- medikamentöser Tests korrekt diagnostiziert sind, aber dann falsch behandelt werden. Leiden ohne Ende? Bzw. mit vorzeitigem Ende?

Freya Matthiessen
PF 2229
37012 Göttingen

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Nützliche Literatur u.a.:

Koch Horst J: 
(a) 3-Aminopyridin [4-AP] und 3,4-Diaminopyridin. ÖAZ AKTUELL 12/2004
(b) Waisen der Medizin nicht vergessen. ÖAZ AKTUELL 26/2004.

Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Paraneoplastische Syndrome. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Paraneoplastische Syndrome.3. überarbeitete Auflage 2005. ISBN3-13-132413-9. Georg Thieme Stuttgart.

Verschuuren JJ, Wirtz PW, Titulaer MJ, Willems LN, van Gerven J: Available treatment options for the management of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Expert Opin Pharmacother. 2006 Juj; 7(10):1323-36. Review. PMID: 168057 18.

Murray NMF, Newsom-Davis J, Karni Y, Wiles CM (1984) Oral 3,4-diaminopyridine in the treatment of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). J Neurol Neurosurg.

Maddison P, Newsom-Davis J: Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, 2006. 2007.

Donald B. Sanders, Current Diagnosis and Treatment: Pre- and Postsynaptic Immune Syndromes - Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome: Diagnosis and Treatment. Ann. NY Akad Sci 998 (2003). 500-508.

Ute Weyen: Duale Reihe Neurologie. 5., vollständig überarbeitete Auflage, DÄ 22/2005 und 6. Auflage 2007. Leserbrief.